泛乳酸化修飾乳酸化修飾是近幾年來戳手可熱的蛋白翻譯后修飾之一。長期以來，乳酸一直被視為葡萄糖無氧糖酵解產生的代謝廢物，與缺氧和疲勞相關。然而，乳酸化修飾的發(fā)現(xiàn)改變了這一認知，證明乳酸是一個重要的信號分子和表觀遺傳調控因子，直接將細胞的代謝狀態(tài)與基因表達和蛋白質功能聯(lián)系起來。

乳酸化修飾調控機制

乳酸化修飾主要分為兩種類型：

組蛋白乳酸化：主要發(fā)生在組蛋白（如H3、H4）上。通過改變染色質的結構和開放性，激活或抑制下游基因的轉錄。其中，H3K18la（組蛋白H3第18位賴氨酸乳酸化）和H4K12la是研究廣泛、重要的位點。

非組蛋白乳酸化：發(fā)生在組蛋白以外的蛋白質上，其作用更為廣泛和直接。通過對代謝酶、轉錄因子、DNA損傷修復蛋白等關鍵調控蛋白進行修飾，直接改變它們的活性、穩(wěn)定性、亞細胞定位以及與其他蛋白的相互作用，從而影響細胞命運。

乳酸化修飾調控機制：

乳酸化是一個動態(tài)可逆的過程，由一系列特定的酶和代謝物精確調控，類似于一個復雜的"開關"系統(tǒng)。

底物的產生：乳酸

- 乳酸化的發(fā)生首先依賴于細胞內乳酸的積累。這主要源于有氧糖酵解的增強（如腫瘤細胞的瓦博格效應）或在缺氧等應激條件下產生。

- 乳酸存在L-乳酸和D-乳酸兩種異構體。L-乳酸主要來源于糖酵解，是酶促乳酸化的主要底物；而D-乳酸則主要來自乙二醛酶通路，可通過非酶促方式介導乳酸化。

- 乳酸需要被轉化為乳酰輔酶A才能被大多數(shù)"書寫器"使用。近期的研究突破性地發(fā)現(xiàn)了GTPSCS和ACSS2這兩種乳酰輔酶A合成酶，它們分別在細胞核內催化乳酰輔酶A的生成。

"書寫器"：添加乳酸化標記

- 這類酶負責將乳酰基團添加到賴氨酸上。已發(fā)現(xiàn)的"書寫器"大多與傳統(tǒng)乙?；揎椀拿赶嗤蛳嗨疲饕╬300/CBP（目前研究最透徹）、KAT2A、HBO1、TIP60等。

- 值得注意的是，AARS1（丙氨酰-tRNA合成酶1）被發(fā)現(xiàn)可以不依賴乳酰輔酶A，直接利用乳酸和ATP生成乳酰-AMP，從而催化底物蛋白的乳酸化，這為乳酸化修飾提供了全新的途徑。

"擦除器"：移除乳酸化標記

- 這類酶負責去除蛋白質上的乳酸化修飾，使其恢復到原始狀態(tài)。

- 目前已知的"擦除器"主要是組蛋白去乙?；讣易澹℉DAC1-3（鋅依賴型）和SIRT1-3（NAD+依賴型）。例如，HDAC1-3被證實具有高效的"去乳酸化"活性，而SIRT3對H4K16la位點有較強的清除作用。

"閱讀器"：識別并執(zhí)行功能

"閱讀器"是一類能夠特異性識別乳酸化修飾信號，并招募下游效應分子或引發(fā)特定生物學功能的蛋白質。目前對乳酸化"閱讀器"的研究相對較少，但已發(fā)現(xiàn)BRD4（溴結構域蛋白4）和Brg1等可能扮演這一角色，它們參與調控基因轉錄和細胞重編程。

圖 1組蛋白乳酸化和非組蛋白乳酸化修飾機制示意圖

乳酸化修飾對疾病的影響

乳酸化修飾因其連接代謝與基因表達的核心位置，廣泛參與了多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療耐藥過程。

- 腫瘤

促進增殖與轉移：乳酸化可激活促癌信號通路。例如，在膠質母細胞瘤中，H3K18la激活Wnt/β-catenin和NF-κB通路，促進腫瘤細胞增殖。在宮頸癌中，DCBLD1蛋白的乳酸化激活了磷酸戊糖途徑，為癌細胞提供更多的合成原料。

重塑免疫微環(huán)境：乳酸化是腫瘤實現(xiàn)免疫逃逸的關鍵手段之一。腫瘤細胞高表達LDHA，導致乳酸堆積，進而通過H3K18la上調PD-L1的表達，抑制T細胞的抗腫瘤活性。此外，乳酸化還能促進免疫抑制性的調節(jié)性T細胞增殖，并誘導腫瘤相關巨噬細胞向促腫瘤的M2型極化。

誘導血管生成：乳酸化能促進血管生成因子的表達。例如，YY1轉錄因子的乳酸化上調FGF2的表達，而HIF-1α的乳酸化則促進VEGF和KIAA1199的轉錄，共同促進腫瘤新生血管的形成。

導致治療耐藥：乳酸化是腫瘤對化療、放療和免疫治療產生耐藥的重要原因。在膀胱癌中，H3K18la激活與順鉑耐藥相關的轉錄因子，增強DNA損傷修復。在胃癌中，DNA修復蛋白NBS1的乳酸化促進了MRN修復復合物的形成，導致對順鉑耐藥。這些發(fā)現(xiàn)將乳酸化定位為一個具潛力的治療靶點，如聯(lián)合使用LDH抑制劑或靶向乳酸化相關酶類（如ACSS2），有望逆轉腫瘤耐藥。

圖 2 組蛋白和非組蛋白的乳化作用在癌癥中的作用

- 神經系統(tǒng)疾病

阿爾茨海默?。?/span>在小膠質細胞中，Aβ斑塊周圍存在一個"糖酵解/H4K12la/PKM2"的正反饋回路，加劇了神經炎癥和Aβ沉積。此外，tau蛋白的乳酸化會引發(fā)鐵自噬和鐵死亡，導致神經元損傷。

其他：在腦缺血再灌注損傷中，乳酸化參與調控神經元的凋亡、焦亡和鐵死亡。在精神分裂癥模型中，糖酵解增強和乳酸化水平升高被認為與神經元損傷有關。

- 心腦血管疾病

動脈粥樣硬化：乳酸化在其中扮演了復雜而矛盾的角色。內皮細胞中MECP2的乳酸化能抑制炎癥，穩(wěn)定斑塊；而血管平滑肌細胞中H4K12la的乳酸化則會誘導細胞衰老，加速斑塊進展。

缺血性腦卒中：乳酸化修飾加劇了缺血后的神經炎癥。例如，cGAS蛋白的乳酸化會促進小膠質細胞向促炎的M1型極化，加重腦損傷。

- 其他疾病

炎癥與免疫：乳酸化是調控巨噬細胞極化的關鍵。在感染早期，它促進促炎的M1型極化以清除病原體；在后期，則可誘導向修復性的M2型轉變，促進組織修復。

代謝性疾?。?/span>在糖尿病腎病中，乳酸化水平顯著升高，導致線粒體功能障礙。在肥胖模型中，下丘腦POMC神經元中Fam172a介導的乳酸化參與調控能量平衡。

發(fā)育異常：研究發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌的感染可通過乳酸化修飾影響胚胎腭部間充質干細胞的功能，從而導致腭裂的發(fā)生。

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數(shù)據驗證：

WB

WB result of L-Lactyl Lysine Recombinant Rabbit mAb
Primary antibody: L-Lactyl Lysine Recombinant Rabbit mAb at 1/1000 dilution
Lane 1: untreated HeLa whole cell lysate 20 µg
Lane 2: HeLa treated with 100 mM Lactate sodium for 24 hours whole cell lysate 20 µg
Secondary antibody: Goat Anti- rabbit IgG, (H+L), HRP conjugated at 1/10000 dilution
Predicted MW: Multiple
Observed MW: Multiple

IHC

左：Positive staining in paraffin-embedded human cervical squamous cell carcinoma
右:Positive staining in paraffin-embedded human colon cancer.

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