5個(gè)核心要點(diǎn)讀懂“銅介導(dǎo)的細(xì)胞命運(yùn)密碼"

2022年被正式命名的銅死亡(Cuproptosis)

作為新型調(diào)控性細(xì)胞死亡方式

已成為生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)

SOLARBIO

銅死亡的基本概念與核心機(jī)制

      促進(jìn)銅誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)制示意圖^[1]  

銅死亡是銅依賴性的程序性細(xì)胞死亡形式，區(qū)別于凋亡、鐵死亡等傳統(tǒng)方式，其核心機(jī)制圍繞線粒體代謝紊亂展開：

關(guān)鍵啟動(dòng)事件

細(xì)胞內(nèi)銅離子（尤其是毒性更強(qiáng)的Cu?）異常蓄積，打破銅穩(wěn)態(tài)平衡。這一過程依賴上游調(diào)控因子FDX1（鐵氧還蛋白1），它能將Cu2?還原為Cu?，放大銅的毒性效應(yīng)。

核心損傷路徑

銅離子直接結(jié)合線粒體中三羧酸循環(huán)（TCA）的脂?；鞍祝ㄈ鏒LAT、PDHA1），誘導(dǎo)其異常寡聚化聚集；同時(shí)破壞鐵硫簇（Fe-S）蛋白穩(wěn)定性，雙重打擊導(dǎo)致線粒體代謝功能崩潰，引發(fā)蛋白毒性應(yīng)激。

重要增效機(jī)制

過量銅通過芬頓反應(yīng)催化產(chǎn)生大量活性氧（ROS），加劇DNA損傷和細(xì)胞膜破壞；還能抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS），阻止異常蛋白降解，進(jìn)一步放大細(xì)胞毒性。

銅死亡形態(tài)特征

通過透射電鏡可觀察到銅死亡細(xì)胞的典型形態(tài)，與其他細(xì)胞死亡方式存在顯著差異：

線粒體標(biāo)志性變化

線粒體皺縮、膜增厚、嵴結(jié)構(gòu)減少或消失，這是銅死亡具特征性的形態(tài)表現(xiàn)。

細(xì)胞整體特征

細(xì)胞收縮、細(xì)胞膜破裂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，染色質(zhì)出現(xiàn)破裂但無凋亡小體形成，且不依賴caspase信號(hào)通路激活，可與凋亡明確區(qū)分。

銅死亡調(diào)控通路

銅死亡的發(fā)生受多重通路協(xié)同調(diào)控，已明確10個(gè)關(guān)鍵調(diào)控基因構(gòu)成核心網(wǎng)絡(luò)：

正向調(diào)控通路

以FDX1為核心，串聯(lián)LIAS、LIPT1等脂?；嚓P(guān)酶基因，以及DLAT、DLD等TCA循環(huán)酶基因，共同促進(jìn)銅離子介導(dǎo)的毒性效應(yīng)。其中FDX1的敲除可直接阻斷銅死亡發(fā)生。

負(fù)向調(diào)控通路

MTF1（金屬轉(zhuǎn)錄因子1）通過調(diào)控金屬硫蛋白表達(dá)減少游離銅；GLS（谷氨酰胺酶）維持代謝穩(wěn)態(tài)；CDKN2A則通過細(xì)胞周期調(diào)控減輕毒性損傷，三者敲除均會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)銅死亡的敏感性。

轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控通路

CTR1（銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1）負(fù)責(zé)銅離子攝入，ATP7A/B負(fù)責(zé)銅外排，二者平衡直接決定細(xì)胞內(nèi)銅濃度；Nrf2信號(hào)通路則通過上調(diào)抗氧化基因（如HO-1）對(duì)抗銅誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。

銅死亡的生理和病理意義

生理功能

作為金屬代謝穩(wěn)態(tài)的“監(jiān)控器"，銅死亡可選擇性清除銅轉(zhuǎn)運(yùn)或儲(chǔ)存功能異常的細(xì)胞，避免銅離子在組織中過度蓄積。同時(shí)參與免疫調(diào)節(jié)，如通過調(diào)控免疫細(xì)胞存活強(qiáng)度調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，還能在胚胎發(fā)育中通過選擇性清除特定細(xì)胞塑造組織形態(tài)，維持干細(xì)胞自我更新與分化平衡。

癌癥

癌細(xì)胞普遍存在銅穩(wěn)態(tài)調(diào)控異常，如CTR1高表達(dá)、ATP7A/B下調(diào)導(dǎo)致銅蓄積敏感性升高。研究證實(shí)，急性髓系白血?。ˋML）細(xì)胞因血紅素生物合成酶（HBE）表達(dá)降低，對(duì)銅死亡誘導(dǎo)更敏感，抑制HBE可通過銅蓄積精準(zhǔn)殺傷AML細(xì)胞；放療抵抗腫瘤通過過度表達(dá)MT1E/X蛋白結(jié)合銅離子抑制銅死亡，聯(lián)合銅離子載體可逆轉(zhuǎn)耐藥。此外，肺癌、黑色素瘤等實(shí)體瘤中，誘導(dǎo)銅死亡可克服靶向藥耐藥或增強(qiáng)治療效果。

炎癥與自身免疫病

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清銅水平顯著升高，銅死亡相關(guān)基因LIAS、FDX1等表達(dá)異常，銅介導(dǎo)的滑膜細(xì)胞死亡加劇炎癥和骨破壞，缺氧或高糖酵解環(huán)境還會(huì)抑制銅死亡導(dǎo)致免疫細(xì)胞過度增殖；潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜銅水平升高，DLAT蛋白寡聚化增加、FDX1表達(dá)降低，銅死亡引發(fā)的腸屏障損傷是疾病進(jìn)展關(guān)鍵，抑制銅死亡可改善黏膜修復(fù)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡也與LIAS低表達(dá)介導(dǎo)的銅死亡異常密切相關(guān)。

神經(jīng)退行性疾病

阿爾茨海默病患者腦內(nèi)銅離子異常聚集，通過銅死亡加速神經(jīng)元退化，線粒體功能崩潰和蛋白毒性應(yīng)激是核心機(jī)制。銅死亡還可能參與帕金森病等其他神經(jīng)疾病的神經(jīng)元損傷過程。

遺傳代謝病

威爾遜病（肝豆?fàn)詈俗冃裕┦倾~死亡相關(guān)經(jīng)典遺傳疾病，因ATP7B基因突變導(dǎo)致銅外排障礙，銅在肝臟、腦等器官蓄積引發(fā)銅死亡，表現(xiàn)為肝硬化、神經(jīng)損傷等癥狀，銅螯合劑可通過抑制銅死亡緩解病情。

銅死亡調(diào)控小分子化合物

分類及作用機(jī)制

基于銅死亡機(jī)制的小分子調(diào)控劑已形成三大類，部分已進(jìn)入臨床研究階段：

銅離子載體類（誘導(dǎo)劑）

通過促進(jìn)銅離子進(jìn)入細(xì)胞或靶向線粒體遞送銅離子發(fā)揮作用。代表藥物如雙硫侖（DSF），與Cu2?形成復(fù)合物后抑制蛋白酶體活性，在非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合治療中顯效；elesclomol可靶向線粒體遞送銅離子，用于黑色素瘤治療。

銅螯合劑類（抑制劑）

通過結(jié)合游離銅恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，用于治療銅超載疾病。如四硫鉬酸鹽（TTM）高親和力螯合銅，用于威爾遜病和炎癥性疾病治療；D-青霉胺通過促進(jìn)銅排泄緩解肝臟損傷。

通路調(diào)控劑

直接靶向銅死亡核心通路。如FDX1激活劑可增強(qiáng)銅離子毒性，提升癌癥治療效果；Nrf2抑制劑則能削弱細(xì)胞抗氧化能力，協(xié)同增強(qiáng)銅死亡誘導(dǎo)劑的作用。

相關(guān)產(chǎn)品

相關(guān)文獻(xiàn)

[1].Tsvetkov P, Coy S, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-1261. doi: 10.1126/science.abf0529. Epub 2022 Mar 17. 

[2].Erratum in: Science. 2022 Apr 22;376(6591):eabq4855. doi: 10.1126/science.abq4855. PMID: 35298263; PMCID: PMC9273333.